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BNCT | 硼中子俘獲治療在肺癌的臨床研究

什么是硼中子俘獲治療

硼中子俘獲治療技術(shù)(Boron Neutron Capture Therapy, 簡(jiǎn)稱(chēng)BNCT)是近年來(lái)國(guó)際腫瘤治療領(lǐng)域新興快速發(fā)展的精準(zhǔn)診療技術(shù)，被日本醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為繼手術(shù)、傳統(tǒng)放療、抗癌藥物、免疫治療之后的“第五療法”，對(duì)于復(fù)發(fā)性、浸潤(rùn)性、局部轉(zhuǎn)移腫瘤具有突出臨床優(yōu)勢(shì)，已在全球上千例臨床上證明在復(fù)發(fā)性頭頸癌、惡性腦瘤、黑色素皮膚癌、骨肉瘤、乳癌等多種實(shí)體腫瘤上有顯著可靠的療效

肺癌的臨床表現(xiàn)比較復(fù)雜，癥狀和體征的有無(wú)、輕重以及出現(xiàn)的早晚，取決于腫瘤發(fā)生部位、病理類(lèi)型、有無(wú)轉(zhuǎn)移及有無(wú)并發(fā)癥，以及患者的反應(yīng)程度和耐受性的差異。肺癌早期癥狀常較輕微，甚至可無(wú)任何不適。中央型肺癌癥狀出現(xiàn)早且重，周?chē)头伟┌Y狀出現(xiàn)晚且較輕，甚至無(wú)癥狀，常在體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)。肺癌的癥狀大致分為：局部癥狀、全身癥狀、肺外癥狀、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移癥狀。

肺癌患者的BNCT臨床治療

患者一

一名62歲的診斷患有T1N0M0一期肺癌的患者接受了左下葉切除手術(shù)，組織病理學(xué)檢查顯示為P1aN0腺癌。在手術(shù)后15個(gè)月，他左肺下舌段癌局部復(fù)發(fā)，并手術(shù)切除了一部分。即使有化療作為術(shù)后輔助治療，但手術(shù)后一年CT發(fā)現(xiàn)左胸壁發(fā)生局部復(fù)發(fā)性腫瘤，大小10×10×4厘米，并破壞左下肋。

然后采用切向平行光束進(jìn)行照射放療，他的胸壁腫瘤在20次照射中總共受到60Gy的劑量，在腫瘤上產(chǎn)生了部分響應(yīng)（PR）。在放射治療49個(gè)月后，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（FDG-PET-CT）證實(shí)了腫瘤生長(zhǎng)。他因胸部疼痛，接受BNCT治療。由于在此病例中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性病灶，因此通過(guò)重新照射治療局部復(fù)發(fā)腫瘤可以增加其存活并減輕胸痛。

BNCT臨床治療過(guò)程

在BNCT之前進(jìn)行的18F-BPA-PET研究顯示在腫瘤具有良好的BPA聚集。在這種情況下，降結(jié)腸的上部被包含在輻射場(chǎng)中。由于擔(dān)心放射性結(jié)腸炎可能會(huì)產(chǎn)生急性不良反應(yīng)，計(jì)劃用一個(gè)月的時(shí)間間隔進(jìn)行兩次BNCT，觀察放射性結(jié)腸炎的過(guò)程。

初始放療后的51和52個(gè)月，進(jìn)行了兩次BNCT，間隔1個(gè)月。在每次BNCT，采用準(zhǔn)直器直徑15cm的超熱中子束進(jìn)行照射。在兩次BNCT中都注射BPA。治療時(shí)間分別是27min和26min。大體腫瘤體積（GTV）的劑量范圍第一次BNCT為11Gy～51Gy，第二次BNCT為13～60Gy。第一次BNCT過(guò)程中皮膚、正常左肺和腫瘤的大劑量分別5.7Gy、9.2Gy和15.0Gy，第二次BNCT中皮膚、正常左肺和腫瘤的大劑量分別7.0Gy、11Gy和15.0Gy。

臨床結(jié)果

在治療后的過(guò)程中，沒(méi)有出現(xiàn)放射性結(jié)腸炎引起的腹瀉或腹痛等急性不良反應(yīng)。在BNCT治療8個(gè)月后，沒(méi)有觀察到晚期不良反應(yīng)。胸部疼痛在BNCT后3個(gè)月消失。BNCT后2個(gè)月由PDG-PET-CT顯示病情穩(wěn)定，腫瘤最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUVmax）從22.1減少到7.1。在BNCT后7個(gè)月，血清癌胚抗原（CEA）從54.3下降到3.6。在BNCT后7個(gè)月，F(xiàn)DG-PET-CT顯示在中子場(chǎng)的邊緣有腫瘤生長(zhǎng)（如圖），其原因是相比于中子照射場(chǎng)的中心部，邊緣的中子劑量分布少。

a，BNCT后7個(gè)月的CT圖像顯示中子場(chǎng)邊緣（紅色箭頭）出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)腫瘤；

b，在幾乎同一們處的第二次BNCT的劑量分布，該處觀察到了重復(fù)復(fù)發(fā)的腫瘤.

BNCT治療前和7個(gè)月后的FDG-PET圖像（圖2.3）清楚地顯示兩次BNCT都成功地控制了復(fù)發(fā)腫瘤側(cè)的2/3，但未能根除腫瘤外側(cè)的殘余腫瘤細(xì)胞，這導(dǎo)致了復(fù)發(fā)性腫瘤的發(fā)展。在BNCT后的9個(gè)月，患者在24次對(duì)復(fù)發(fā)腫瘤的調(diào)強(qiáng)放射放射治療（IMRT）中受到了64.8Gy的總劑量。隨后的FDG-PET-CT研究顯示復(fù)發(fā)腫瘤經(jīng)過(guò)IMRT后病情穩(wěn)定，最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值SUVmax從20.3降到1.36。

在這個(gè)治療病例中，胸壁局部復(fù)發(fā)肺癌的BNCT治療獲得了局部響應(yīng)（PR），胸疼痛緩解，在治療后無(wú)嚴(yán)重急性或晚期不良反應(yīng)。

a：BNCT前兩個(gè)月的FDG-PET圖像；

b：BNCT后7個(gè)月的FDG-PET圖像，顯示了在復(fù)發(fā)腫瘤和殘余腫瘤外側(cè)的吸收消失，在腫瘤中間部分新的吸收（紅色箭頭）

患者二

2003年8月，一名43歲的男子在左肺內(nèi)出現(xiàn)直徑7cm的肺腫瘤。從2000年開(kāi)始，他接受了左精原細(xì)胞瘤的治療，他的肺腫瘤懷疑是來(lái)自精原細(xì)胞瘤的轉(zhuǎn)移性肺腫瘤。他接受手術(shù)切除腫瘤后，組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有惡性短梭細(xì)胞瘤。手術(shù)后，出現(xiàn)了腫瘤局部復(fù)發(fā)，并接受手術(shù)切除和化療。而后，由于左腹空間中有復(fù)發(fā)的多發(fā)性腫瘤擴(kuò)散，開(kāi)始接受BNCT臨床治療。在BNCT前其左背有疼痛。

BNCT臨床治療過(guò)程

該BNCT分兩次照射。

第一次BNCT是在2006年6月在日本原子能研究院（JAEA）的JRR-4反應(yīng)堆執(zhí)行。在左肺下部的三個(gè)腫瘤定義了大體腫瘤體積（GTV）后接受了BNCT治療。15cm單束照射患者，注射的BPA濃度為500mg/kg，照射時(shí)間24min。照射期間腫瘤10B濃度測(cè)量為33ppm。腫瘤的平均照射劑量范圍為16.2Gy~32.7Gy，腫瘤最大照射劑量范圍25.1Gy～44.7Gy。左肺受到的大照射劑量為11.4Gy，受到≥7Gy（V7）和≥10Gy（V10）的左肺體積分別是3.4%和<1.0%。

2006年8月，在左肺上部的3個(gè)腫瘤進(jìn)行了第二次的BNCT治療。15cm準(zhǔn)直器準(zhǔn)直的束流照射，注射劑量500mg/kg的BPA進(jìn)行20min的照射。在血液和腫瘤中的10B濃度分別測(cè)得為25.3ppm和51ppm。腫瘤的平均和大照射劑量范圍分別為5.8Gy～13.3Gy和8.2Gy～32.7Gy。左肺的大照射劑量為5.6Gy。

臨床結(jié)果

左背疼痛在第一次BNCT治療后的幾天消失。第一次BNCT治療1個(gè)月和3月后的CT圖像顯示位于左肺下部分的腫瘤有輕微的回歸，如圖。

第一名肺癌患者的肺CT圖：

a：治療前；

b：1個(gè)月后顯示脾臟后面的腫瘤輕微回歸；

c：3個(gè)月后偏回歸的腫瘤變?yōu)榛貧w.

在第二次BNCT治療的上部腫瘤，3個(gè)月后腫瘤尺寸保持不變，所有腫瘤在7個(gè)月后變大。第一次BNCT治療后的1個(gè)月，左背部皮膚有1級(jí)放射性皮炎。在治療后的16個(gè)月期間未觀察到放射性肺炎或其它晚期不良反應(yīng)。但在第一次BNCT后的18個(gè)月，他死于腫瘤的擴(kuò)散，盡管接受了治療復(fù)發(fā)性腫瘤的質(zhì)子治療和化療。