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硼中子俘獲治療在癌癥管理中的作用已得到充分確立。在整個(gè)癌癥治療過(guò)程中，超過(guò)50％的癌癥患者需要接受放射治療，這一直被認(rèn)為是局部癌癥的一種治療方法。但是，放射療法可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的急性和晚期毒性，尤其是在復(fù)發(fā)性癌癥患者中。

隨著物理和生物技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)開發(fā)了一些新穎的放射治療策略來(lái)解決這些問(wèn)題。其中之一是硼中子俘獲療法，這是一種針對(duì)癌細(xì)胞的靶向放射療法，其優(yōu)先積累攜帶非放射性硼10的藥物。它基于當(dāng)發(fā)生核捕獲和裂變反應(yīng)時(shí)用中子輻照10B，產(chǎn)生線性能量轉(zhuǎn)移α粒子和反沖鋰7核。該反應(yīng)的作用范圍很短，即使兩種類型的細(xì)胞在癌癥邊緣混雜在一起，它也僅對(duì)癌細(xì)胞造成的損害不影響正常細(xì)胞。該特性使得BNCT可以用于治療癌癥而不會(huì)損害周圍的關(guān)鍵正常組織。

實(shí)際上，已經(jīng)對(duì)BNCT進(jìn)行了臨床評(píng)估，以作為傳統(tǒng)放射療法的替代品，用于治療多種癌癥，包括高級(jí)別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，黑素瘤的4例原發(fā)或腦轉(zhuǎn)移，5例以及頭頸癌。但是，如果BNCT可以在臨床上用作治療癌癥的手段，則必須解決一些有關(guān)含硼藥物及其輸送策略，BNCT的中子來(lái)源和BNCT臨床研究的關(guān)鍵問(wèn)題。在這里，還提供了一些有價(jià)值的線索，可以用來(lái)解決這些關(guān)鍵問(wèn)題。

• 第一代硼化合物：在1950年代和1960年代初期，開發(fā)了第一代含硼劑，例如硼酸及其某些衍生物，作為BNCT的傳遞劑。但是，這些化合物是非選擇性的，具有低的腫瘤/血硼比，并且不能達(dá)到有效的中子俘獲治療效果。因此，惡性腫瘤通過(guò)BNCT使用這些試劑在治療已被證明是失敗。

• 第二代硼化合物：在1960年代，BNCT的臨床試驗(yàn)使用了兩種第二代硼化合物。其中之一是基于芳基硼酸的-4-二羥基硼基苯丙氨酸。另一種含硼化學(xué)品是巰基硼烷，它是基于巰基癸二酸-氯代十二碳酸鈉的。與第一代含硼試劑相比，第二代硼化合物具有較低的毒性，較高的腫瘤/血硼比，并且在腫瘤異種移植物中的持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。但是，應(yīng)該指出的是，沒(méi)有一種滿足成功的硼輸送劑的要求。

• 第三代含硼試劑：主要由穩(wěn)定的硼簇組成，該簇通過(guò)水解穩(wěn)定的鍵連接至靶向腫瘤的部分，例如低分子量或高分子量試劑。低分子量試劑包括含硼氨基酸，多面體硼烷，生化前體，DNA結(jié)合劑，葡萄糖，甘露糖，核糖，果糖，巖藻糖，半乳糖，麥芽糖，乳糖分子，磷酸鹽，膦酸酯，苯基脲，硫脲，硝基咪唑，胺，苯甲酰胺，異氰酸酯，煙酰胺，天青石和de啶衍生物。高分子量試劑包括單克隆抗體，受體靶向劑和脂質(zhì)體，與第一代和第二代硼化合物相比，它們具有更好的選擇性靶向特性。但是，這些試劑的生物學(xué)特性取決于目標(biāo)部位的密度，迄今為止，關(guān)于第三代含硼試劑的生物學(xué)數(shù)據(jù)很少報(bào)道。

第三代含硼劑的開發(fā)和合成一直是深入研究的主題。高分子量硼化合物的大小限制了其作為腫瘤靶向劑的用途。如果通過(guò)心臟內(nèi)注射給藥或與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體分子連接，則它們可能是非常有用的遞送方法。此外，可能需要使用多種含硼試劑，特別是針對(duì)不同的癌細(xì)胞亞群和亞細(xì)胞腫瘤部位。此外，可能需要降低每種含硼劑的劑量，以降低毒性并增強(qiáng)腫瘤的定位特性，同時(shí)提高治療率。

硼劑向癌癥組織的輸送取決于許多因素，包括給藥途徑，該劑穿越血腦屏障的能力，非特異性攝取和在鄰近正常組織中的保留，腫瘤血流量和親脂性的藥物。目前臨床上正在使用靜脈給藥，但這不是理想的途徑，可能需要其他策略來(lái)改善含硼劑的輸送。

如使用F98膠質(zhì)瘤的大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究所示，與靜脈內(nèi)注射相同的含硼藥物相比，心內(nèi)注射BPA或BSH可使腫瘤硼吸收增加一倍。此外，通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈注入甘露醇溶液使腫瘤硼吸收增加了四倍。在心內(nèi)注射Cereport后，在F98大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中觀察到類似的腫瘤硼吸收增強(qiáng)。

不同的含硼化合物可能需要不同的策略。例如，含硼核苷的攝取取決于細(xì)胞周期，因此可能需要連續(xù)給藥。一些研究已經(jīng)表明，直接鞘內(nèi)注射和對(duì)流增強(qiáng)的輸送是必要的，適用于各種高分子量劑，如硼化的單克隆抗體，的13和表皮生長(zhǎng)因子，以及用于低分子量的試劑，如卟啉。這些研究表明，優(yōu)化含硼藥劑的輸送可以顯著提高治療效果。

必須優(yōu)化含硼試劑的輸送，以改善腫瘤吸收和細(xì)胞微分布，特別是對(duì)不同腫瘤細(xì)胞亞群的輸送。此外，一些研究表明，患者之間在吸收含硼藥物方面存在相當(dāng)大的差異。目前，這些藥物的劑量和遞送沒(méi)有被優(yōu)化。大多數(shù)相關(guān)研究?jī)H基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，將來(lái)需要相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)。

輻射劑量測(cè)定在BNCT中起著重要作用。BNCT的成功實(shí)施是基于腫瘤組織中10B的累積量，以給出相應(yīng)的中子暴露。因此，需要能夠測(cè)量中子注量率或提供殘留腫瘤中硼含量的半定量估計(jì)的方法。當(dāng)前已知的中子注量率的計(jì)算方法包括光纖閃爍探測(cè)器的實(shí)時(shí)測(cè)量，三維直接測(cè)量和間接測(cè)量。腫瘤細(xì)胞中硼劑量的計(jì)算也至關(guān)重要。BNCT需要根據(jù)腫瘤組織中硼的劑量設(shè)置照射劑量。因此，10B濃度是BNCT中的關(guān)鍵參數(shù)，它將為制定BNCT治療方案提供劑量學(xué)基礎(chǔ)。

硼劑向癌癥組織的輸送取決于許多因素，包括給藥途徑，該劑穿越血腦屏障的能力，非特異性攝取和在鄰近正常組織中的保留，腫瘤血流量和親脂性的藥物。目前臨床上正在使用靜脈給藥，但這不是理想的途徑，可能需要其他策略來(lái)改善含硼劑的輸送。

如使用F98膠質(zhì)瘤的大鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究所示，與靜脈內(nèi)注射相同的含硼藥物相比，心內(nèi)注射BPA或BSH可使腫瘤硼吸收增加一倍。此外，通過(guò)頸內(nèi)動(dòng)脈注入甘露醇溶液使腫瘤硼吸收增加了四倍。在心內(nèi)注射Cereport后，在F98大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤模型中觀察到類似的腫瘤硼吸收增強(qiáng)。

血液和正常組織中的10B濃度與腫瘤組織中的10B濃度相關(guān)。因此，10在腫瘤組織中B的濃度可以通過(guò)測(cè)量血液中估計(jì)的10BNCT期間B的濃度。但是，這種方法會(huì)導(dǎo)致估計(jì)誤差。當(dāng)前，存在三種類型的估計(jì)方法：航跡技術(shù)；電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法;瞬發(fā)伽瑪中子活化分析。軌道雕刻技術(shù)高度敏感。但是，它不能用于實(shí)時(shí)測(cè)量。迄今為止，ICP‐AES是常用的方法。盡管處理時(shí)間短，但是ICP‐AES的采樣過(guò)程卻很復(fù)雜。PGNAA準(zhǔn)確，快速且無(wú)需樣品處理，已在中國(guó)成功應(yīng)用。氟-對(duì)-硼烷-苯丙氨酸正電子發(fā)射斷層顯像也已用于估計(jì)BNCT前腫瘤組織中硼的累積劑量，并已用于治療多種癌癥，例如轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和復(fù)發(fā)性腔癌。

盡管18F-BPAPET在許多類型的癌癥中均有效，但在炎癥部位使用半定量估計(jì)硼含量對(duì)硼的特異性還不夠好，其準(zhǔn)確性仍存在一些局限性。因此，如何使其更精確地用于腫瘤的治療尚待進(jìn)一步研究。進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的10B的數(shù)量和位置隨腫瘤等級(jí)和生化特性而變化。為了使BNCT成為放射治療更有效的技術(shù)，有必要獲取更準(zhǔn)確，實(shí)時(shí)的約10個(gè)數(shù)據(jù)來(lái)自不同腫瘤階段的患者的B濃度。這樣，可以準(zhǔn)確地設(shè)定每個(gè)靶的中子照射的動(dòng)態(tài)劑量分布，并且需要普遍適用于各種癌癥，從而提高治療效果。此外，磁共振成像與正電子發(fā)射斷層掃描結(jié)合可能成為BNCT的未來(lái)方向之一。

以下是BNCT對(duì)中子源的要求。首先是中子通量，其在束孔處應(yīng)大于109 cm-2/s。第二個(gè)是必須在中子目標(biāo)點(diǎn)產(chǎn)生≥5×1013n/cm2/s的中子通量。第三是中子能量，該能量應(yīng)足夠高以穿透腫瘤。令人滿意的中子源僅由核裂變反應(yīng)堆產(chǎn)生，這不僅成本高昂，而且還需要考慮到運(yùn)行和安全問(wèn)題。20加速器產(chǎn)生的中子束很難滿足通量要求。此外，中子束的污染包括快中子和伽馬射線污染也不能忽視。

高強(qiáng)度的中子源保證了高效的處理。核反應(yīng)堆中子源已用于BNCT了很長(zhǎng)時(shí)間，因?yàn)楦邚?qiáng)度中子束僅由反應(yīng)堆提供。但是，許多反應(yīng)堆已經(jīng)關(guān)閉。即使在中國(guó)，只為BNCT建造了一個(gè)反應(yīng)堆。另一方面，基于加速器的中子源在中子應(yīng)用領(lǐng)域變得越來(lái)越流行。為了將基于醫(yī)院的BNCT確立為一種常規(guī)治療方法，必須在全球范圍內(nèi)開發(fā)緊湊型基于加速器的中子源。

電子加速器中發(fā)生的光核反應(yīng)會(huì)產(chǎn)生高強(qiáng)度X射線，這些X射線會(huì)污染輻照中子束。這是使用電子促進(jìn)劑時(shí)要克服的問(wèn)題之一。

當(dāng)前，中子也由質(zhì)子產(chǎn)生，其能量范圍為1.45至30MeV。仍無(wú)法生產(chǎn)用于BNCT研究的選舉加速器。BNCT的發(fā)展受到中子源設(shè)計(jì)進(jìn)展的限制。在不使用昂貴且復(fù)雜的核反應(yīng)堆和加速器的情況下，創(chuàng)建經(jīng)濟(jì)緊湊的強(qiáng)中子源將大大簡(jiǎn)化處理過(guò)程。D‐D或D‐T中子發(fā)生器是此類源的替代類型之一。

BNCT已經(jīng)在臨床上使用了數(shù)十年，用于治療各種癌癥，例如多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和頭頸癌?；仡櫺匝芯恳呀?jīng)證明了BNCT的安全性和有效性，這已經(jīng)顯示出對(duì)癌癥患者有前途的治療方式。

24例BNCT治療復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的22例患者。BNCT后，整個(gè)組和高RPA組的中位生存時(shí)間分別為9.6m和9.1m。與歷史數(shù)據(jù)相比，高RPA惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的中位生存時(shí)間為4.4個(gè)月，BNCT顯示復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤具有生存優(yōu)勢(shì)，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)組中。此外，在這項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的BNCT研究中未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。在文獻(xiàn)中，據(jù)報(bào)道當(dāng)在BNCT中使用大量BPA時(shí)會(huì)發(fā)生血尿。一項(xiàng)前瞻性I/II期試驗(yàn)研究了分級(jí)BNCT對(duì)17例光子放療后復(fù)發(fā)的頭頸癌患者的療效和安全性。第1和第2部分的中位處方劑量分別為19.8和14.6Gy-Eq，中位隨訪量為19.7m。總答復(fù)率為71％，包括6份完整答復(fù)。兩年局部控制率和總生存率分別為28％和47％。就急性毒性而言，5例患者發(fā)生3級(jí)粘膜炎，1例患者發(fā)生4級(jí)喉頭水腫。關(guān)于晚期毒性，兩名患者發(fā)生了3級(jí)顱神經(jīng)病變。

為了獲得滿意的BNCT結(jié)果，至關(guān)重要的是確定癌癥患者長(zhǎng)期生存所需的小劑量。為了解決這個(gè)問(wèn)題，必須確定輻射劑量與腫瘤控制之間的相關(guān)性。此外，在目前，為了提高BNCT的臨床療效的方式將是優(yōu)化的給藥模式和BPA和BSH的遞送，單獨(dú)或組合使用。希望未來(lái)的研究將發(fā)現(xiàn)新的更好的硼遞送劑以用于臨床。癌癥治療中幾乎所有的主要進(jìn)步都來(lái)自隨機(jī)臨床試驗(yàn)。但是，到目前為止，很少進(jìn)行BNCT的隨機(jī)試驗(yàn)。有人錯(cuò)誤地認(rèn)為，現(xiàn)有BNCT臨床試驗(yàn)的結(jié)果將非常清晰，以至于無(wú)需進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)可以明確定義BNCT的療效。當(dāng)前，需要通過(guò)合作組完成BNCT的更多隨機(jī)臨床試驗(yàn)。

總之，如果要使BNCT成為治療癌癥的有效方法，則必須解決幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題：需要更有效的含硼劑，以將必需量的硼輸送到癌細(xì)胞中單獨(dú)使用或組合使用時(shí)；必須優(yōu)化含硼劑的輸送，以改善癌細(xì)胞的攝取和細(xì)胞的微分布，特別是對(duì)癌細(xì)胞的不同亞群；需要提供對(duì)殘留癌細(xì)胞中硼含量進(jìn)行半定量估算的方法；評(píng)估BNCT安全性和有效性的隨機(jī)臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。

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