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在與癌癥斗爭(zhēng)的漫長(zhǎng)歲月中，人類一直在不斷推陳出新，但也有一些技術(shù)很早就被創(chuàng)造發(fā)明出來(lái)，受限于認(rèn)知和條件沒(méi)能發(fā)揮出它們很大的優(yōu)勢(shì)。隨著科技的發(fā)展，又有科學(xué)家把它們從快被遺忘的角落重新“撿”了起來(lái)。

迄今，作為 BNCT 二元療法中重要的一元——摻硼藥物，在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)尚不盡人意。臨床試治中的輻射壞死或腫瘤復(fù)發(fā)等問(wèn)題無(wú)不與注入的硼藥物相關(guān)。BNCT 對(duì)摻硼藥物的基本要求包括：

1、治療量要足夠，即每克腫瘤組織至少攝取 10~30 μg 10B，并對(duì)應(yīng)于一個(gè)腫瘤細(xì)胞至少含有 109 個(gè)10B 原子。

2、靶向性要強(qiáng)，即腫瘤對(duì)正常組織的硼濃度比值（T/N）以及腫瘤對(duì)血液的硼濃度比值（T/B）＞＞3。

3、藥物（在腫瘤內(nèi)分布應(yīng)均勻）進(jìn)入腫瘤細(xì)胞應(yīng)能滯留在胞質(zhì)、胞核內(nèi)，而在正常組織與血液內(nèi)循環(huán)的硼應(yīng)盡快從體內(nèi)清除。

4、 藥物不僅在分裂的腫瘤細(xì)胞內(nèi)高攝取，更能被種種乏氧腫瘤細(xì)胞所攝取。

5、 無(wú)全身毒性?，F(xiàn)行臨床應(yīng)用藥物主要有 2 種，而且已由美國(guó) FDA（Food and Drug Administration，食物與藥物管理局）批準(zhǔn)為 NCT 臨床試治藥物。

一種為 BSH , 一種巰基多面體硼籠化物?日本較長(zhǎng)時(shí)間將其用于腦瘤的熱中子照射臨床試治。由于陰離子多面體硼烷籠對(duì)腫瘤細(xì)胞的膜與質(zhì)無(wú)生物活性可言：

• 一方面，這種硼烷籠化物被認(rèn)為是無(wú)機(jī)材料，其三維構(gòu)造并不具有任何生物相容性，其 T/B <1，平均為 0. 6。

• 另一方面它能強(qiáng)制地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并滯留其中是通過(guò)其硫化物群的活性像“空間梭子”那樣打進(jìn)去的。這個(gè)巰基鍵重要的作用在于這種毒性以及無(wú)一腫瘤特異性

BSH 是水溶性的，目前僅用于治療腦瘤，仍與 BPA 一起聯(lián)合使用，因?yàn)樗苓m應(yīng)腦的“血腦屏障”作用，保護(hù)正常組織。

另一種為 BPA，一種二羧硼基苯丙氨酸，現(xiàn)被廣泛用于 BNCT 的腦膠瘤?黑素瘤?頭與頸部腫瘤 , 以及肺、肝等臟器癌癥的試治。由于它是一種氨基酸的類同物，靶向性較強(qiáng)，但僅是其對(duì)映異構(gòu)體中 P - ( 對(duì)位 ) , L ( 左映 ) 的 P - L - BPA 比起 m-（中介）、O-（正原）的異構(gòu)體及 D-（右映）對(duì)映異物體 m - D - BPA 或 O - D - BPA，才更具生物活性。因?yàn)?P - L - BPA 去除了消旋產(chǎn)物，獲得癌細(xì)胞選擇性更強(qiáng)的純 BPA。BPA 的 T/B 一般不大于 2. 4，它不能傳輸足量的硼到腫瘤。多巴是一種用于黑素合成的物質(zhì)，研究發(fā)現(xiàn) BPA 的一種可貴特性，即在治療黑素瘤上，具有 L- 多巴的 P-BPA 在黑素瘤細(xì)胞周圍就能參與黑素的代謝路線，使 P-BPA 特異性的聚集在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，形成 BNCT 治療黑素瘤的較理想藥物。

那么，如何開(kāi)發(fā)新的靶向藥物呢？例如，想把高爆力的彈頭瞄向目標(biāo)（腫瘤細(xì)胞），就需要高效的運(yùn)載工具（摻硼藥物），才能把高爆彈頭準(zhǔn)確無(wú)誤地靶向目標(biāo)內(nèi)引爆。腫瘤細(xì)胞攝取硼化物存在兩種不同的機(jī)理，一種為生物物理攝取，另一種為生物化學(xué)攝取。人腦存在的血腦屏障生理現(xiàn)象就是生物物理攝取的典型例子。水性物質(zhì)受腦抵制，進(jìn)不到腦組織中，腫瘤組織為了迅猛擴(kuò)展，急需補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)，弱化了這種屏障作用。人們據(jù)此制備具水性摻硼藥物，輸入腦瘤組織的同時(shí)保護(hù)了正常腦。BSH 就是遵循這種生物物理攝取機(jī)理而開(kāi)發(fā)的一種藥物。生物化學(xué)攝取機(jī)理是一個(gè)較為復(fù)雜的過(guò)程，摻硼藥物要在腫瘤組織形成與擴(kuò)張中參與其蛋白質(zhì)的合成，在其生理代謝進(jìn)程中被攝取。據(jù)此，人們開(kāi)發(fā)了各種硼載荷的靶向藥劑（見(jiàn)圖1 ），它們包括如 BSH 與 BPA 那樣的低分子量硼化物、摻硼的肽、抗體碎片與各種蛋白質(zhì)、完整的抗體與基于抗體的結(jié)合物以及脂質(zhì)體。由圖1可知不同藥劑的分子量差別達(dá)到好幾個(gè)量級(jí)。

圖1 可運(yùn)載硼的各種靶向物質(zhì)

Fig.1 Different substances with potential for being

 boron delivery agents

對(duì)超越現(xiàn)行 BPA 與 BSH 藥物的研究與開(kāi)發(fā)歷史已有 20 余年之久，值得一提的是美國(guó)俄亥俄州立大學(xué)病理學(xué)系的 R. Barth 教授領(lǐng)導(dǎo)的 NCT 團(tuán)隊(duì) 。他們分析了一種藥物可能靶向的靶體———EGFR（epidermal growth factor receptor，上皮生長(zhǎng)因子受器）。它存在于腫瘤細(xì)胞外面，由糖基化區(qū)所組成，并扎接在細(xì)胞外的配位體上，負(fù)責(zé)原生的與調(diào)整中的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的發(fā)出，對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、復(fù)制與分化具有調(diào)整功能。

人體不同臟器的腫瘤組織中不同程度地存在著這種上皮生長(zhǎng)因子受器的表達(dá)。例如，頭與頸有 EGFR 表達(dá)的腫瘤百分比為 80 % ~100 %；結(jié)腸為 25 % ~77 %；胰腺為 30 % ~50 %；肺為 24 % ~89 % ; 食管為 43 % ~89 %；腎細(xì)胞為 50 % ~90 % ; 前列腺為 65 %；膀胱為 31 % ~48 %；宮頸／子宮為 90 %；卵巢為 35 % ~70 %；乳房為 14 %~91 % ; GBM ( 腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤多型體 ) 為 60 %。

在人腦膠質(zhì)瘤中的原型 EGFR 是超表達(dá)的，但正常腦中的表達(dá)頗低。在人腦膠質(zhì)瘤中的變異型 EGFR（EGFR Ⅷ）的表達(dá)為 60 %，而正常腦中則無(wú)此表達(dá)。
據(jù)此，他們研究合成了 3 項(xiàng)靶向腦膠質(zhì)瘤的 EGF（epidermal growth factor，上皮生長(zhǎng)因子）傳輸硼的新藥劑：靶向 EGFR 的單克隆抗體摻硼生物聯(lián)接劑，它能同時(shí)靶向原型的以及變異型的 EGFR 抗體, C225 - G5 - B1100；靶向 EGFR Ⅷ的單克隆抗體摻硼生物聯(lián)接劑———L8A4 - BD；靶向 EGFR 的與 EGF 配位的摻硼生物聯(lián)接劑———EGF - BD。在傳輸方式上也改變了過(guò)去的靜脈內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)的施注，采用生物液體滲透泵直接注入腦內(nèi)的循環(huán)增強(qiáng)施輸（convection enhanced delivery，CED）技術(shù)。它的優(yōu)點(diǎn)在于旁路了血—腦屏障與血—瘤屏障，允許較高的腫瘤藥物濃度，以及降低藥物的全身毒性。
新藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)鼠的效果是極其明顯的，不同藥劑與不同施輸方式下情況具體見(jiàn)表 1 和表 2。

表1 硼濃度的體內(nèi)分布

Table 1 Boron concentrations and physical radiation doses delivery

注：it 表示動(dòng)脈內(nèi)施注；i. v 表示靜脈內(nèi)施注；符號(hào) "—” 表示平均

表2 存活時(shí)間

Table 2 Survival times

經(jīng)過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)長(zhǎng)期研究，這些 NCT 腦瘤新藥物效果卓著。但由于種種原因，迄今尚不能應(yīng)用于臨床，可能在人腦的直接施輸上尚有諸多難題有待一一克服。

另一種新型高效硼藥劑是瑞典等國(guó)研究開(kāi)發(fā)的脂質(zhì)體。靶向腫瘤細(xì)胞上葉酸鹽或是上皮生長(zhǎng)因子受器配位體的配位脂質(zhì)體可攜帶大量的硼原子。脂質(zhì)體是指直徑為 20~30 nm 有膜包覆的泡或囊體，它是人工制成的，將水溶液加在磷脂凝膠中，構(gòu)成雙層球體，囊與細(xì)胞相似，可嵌入活細(xì)胞內(nèi)。脂質(zhì)體早已被嘗試用作化療藥劑的傳輸運(yùn)載工具。在全身施注時(shí)，這種首型脂質(zhì)體迅速被體內(nèi)免疫系統(tǒng)與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所攝取，為避免這種干擾，已開(kāi)發(fā)出實(shí)體穩(wěn)定的脂質(zhì)體，即采用聚乙烯二醇一鏈黏聯(lián)在脂質(zhì)體表面實(shí)現(xiàn)實(shí)體穩(wěn)定化。21 世紀(jì)初首次報(bào)導(dǎo)了用葉酸鹽或上皮生長(zhǎng)因子作為配位體的摻硼栓入性配位脂質(zhì)體的研究。迄今，研究的可能是配位脂質(zhì)體的一些靶向膠質(zhì)瘤等相關(guān)的受器以及腫瘤抗原。

日本德島大學(xué)的學(xué)者開(kāi)發(fā)了包埋 BSH 的脂質(zhì)體硼運(yùn)載系統(tǒng)。根據(jù) BSH 毒性低、具水溶性等特性，合成了封閉的、具有 B12H11S 組成部分脂類的脂質(zhì)體，直徑為 100 nm 的單層粒子（DSBL（1C）– 25 %）。它能在注入組織后 3 周內(nèi)消除掉，不會(huì)集積在肝、脾上。對(duì)家鼠的實(shí)驗(yàn)表明，中子照射 2 周后，用此藥物的鼠其腫瘤容積僅為控制鼠的約 20 % 。

各種配位脂質(zhì)體摻硼藥劑也被期待早日用于人的臨床試治。

更令人期待的途徑可能來(lái)自納米技術(shù)，即必須使用作為“知能”藥劑運(yùn)載系統(tǒng)加以開(kāi)發(fā)的靶向與特制的納米粒子。例如同時(shí)載有抗癌藥劑與一種對(duì)照劑的納米粒子已經(jīng)表明改進(jìn)了治療腦癌的靶向性及其影像顯示。更值得關(guān)注的是意大利學(xué)者 Mortensen 等在 2006 年發(fā)布的一項(xiàng)最近研究，提出了一種假設(shè)，即碳化硼納米粒子的特定表面的修飾會(huì)允許它們使用于并開(kāi)發(fā)為引導(dǎo) T- 細(xì)胞的 BNCT [7] 。這就點(diǎn)到了問(wèn)題的核心所在，一旦 BNCT 對(duì)腫瘤的干細(xì)胞有效，人類根治腫瘤的奢望就會(huì)在 BNCT 上見(jiàn)到曙光。

2006 年美國(guó)的一些有識(shí)之士在米蘇里大學(xué)設(shè)立了國(guó)際納米與分子醫(yī)學(xué)研究所，舉起“振興美國(guó) BNCT 研究”的旗幟，集合各路相關(guān)人才，利用該大學(xué)醫(yī)學(xué)院、核工程系、MURR 研究堆（10 MW）、獸醫(yī)學(xué)院以及愛(ài)達(dá)荷國(guó)家實(shí)驗(yàn)室的協(xié)作，制定了一項(xiàng)強(qiáng)力化學(xué)研究大綱，包括納米科學(xué)、化學(xué)、藥物學(xué)、影像學(xué)、化學(xué)生物學(xué)、輻射生物學(xué)、計(jì)算機(jī)化學(xué)等。通過(guò)各種納米候選藥劑的生物分布研究，對(duì)結(jié)果理想的新型摻硼藥劑進(jìn)行小動(dòng)物試治。凡評(píng)估研究中功效卓著者，將在別處做大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，終將進(jìn)入人的臨床試治。

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