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Boron Neutron Capture Therapy

腫瘤復發(fā)是常規(guī)治療中并不罕見的癥候，已成為醫(yī)治惡變癌癥的一只攔路虎。

復發(fā)的根源在哪里？

迄今仍未有完整的理性剖析與充分的實驗佐證，但是經(jīng)過幾十年來的探究，在大體上有一個說得過去的想象思路，就是存在著一種難治的細胞，即團塊腫瘤在迅速擴展的癌變中往往會不再需要大量血液供給，在某些區(qū)域僅接受比正常組織還要少的氧。這種竭氧的結(jié)果，使那里的腫瘤變得更具抵抗常規(guī)光子與電子的低 LET（linear energy transfer，傳能線密度）放療的效應。通常把這種血液瞬時（即氧灌注）波動中，由乏氧條件下形成的腫瘤細胞群落稱為乏氧細胞。擴展中的癌細胞具有高度活動性，因而高度依賴氧的供給，也即有較靈敏的放療效應。而乏氧細胞則相反，對放療不敏感。此外，癌細胞的迅猛擴散，起作用的主要在于一部分分裂細胞群落，但在團塊腫瘤的基底上還存在相當份額的非分裂細胞群落，它是在長期氧擴散與營養(yǎng)受限制條件，即慢性乏氧條件下產(chǎn)生的乏氧細胞，通稱靜息細胞，它沒有細胞活性，但仍具細胞無性繁殖能力。這種靜息細胞不僅抵抗籍氧的放射，而且對化學藥物也同樣不敏感。

當放療對這種乏氧—靜息細胞一籌莫展之際，處于開發(fā)初期的 BNCT 學者們，從療法機理的角度來闡述 NCT 優(yōu)于常規(guī)治癌方法?美國麻省理工學院與哈佛大學 BNCT 聯(lián)合團隊在《BNCT 的基礎(chǔ)》一文中述及“ NCT 的 α 粒子不需籍氧來提高其生物學效應，即便在有限氧供給下，腫瘤對 α 粒子仍是極其敏感的。再者，對于腫瘤中的分裂細胞與一大部分非分裂細胞，α 粒子與 Li 離子均能照殺不誤?不像常規(guī)放療那樣憑籍氧的助療，而且只能對付分裂細胞”。確實，人們曾寄厚望于 NCT 來徹底醫(yī)治癌癥。62年的 NCT 臨床實踐，在不斷證實 NCT 的獨特功效的同時，在所試治的病例中，無論是腦膠質(zhì)瘤還是黑色素瘤，都曾出現(xiàn)復發(fā)的病例。最出人意料的是 2001 年那位曾用 BNCT 治愈的意大利轉(zhuǎn)移性肝癌患者，居然也因腫瘤復發(fā)而在 BNCT 后 44 個月因肝內(nèi)外擴散無法再治而死亡。那么，BNCT 病例復發(fā)的根源在哪里？意大利相關(guān)學者深入探索后，分析了那位轉(zhuǎn)移肝癌患者的隨診全過程，認為患者在 BNCT 后 20 個月所發(fā)現(xiàn)的腹膜部位的癌癥病灶，起因于患者做肝臟移植外科手術(shù)時，肝癌細胞不慎被接種到相應腹膜上，及時采取腹膜患處切除手術(shù)后，以后并未再現(xiàn)。而 BNCT 后的第 33 個月，即歷時 2 年 9 個月，疾患在肝臟內(nèi)外擴展并且已不可能切除，則歸因于該移植肝臟內(nèi)潛伏著不到一打（即 12 個）抵抗細胞，躲過了當時的中子照射，并且在其后擴展。這個推論是根據(jù)人的腺癌細胞在 9.8 ± 9.3 天周期內(nèi)得以加倍，在 2 年 9 個月后，測得約 100 g 質(zhì)量的腫瘤，通過這些數(shù)據(jù)加以估計的。它揭示了 NCT 病例的復發(fā)根源還是那些抗常規(guī)輻射的難治細胞。難道 NCT 原理有問題嗎?不,原理絲毫沒有含糊之處。實際上BNCT 相關(guān)學者 30 多年來一直在摸索復發(fā)的原因。

日本等國的學者，從細胞實驗中，歸納出一個思路，即團塊腫瘤中存在著分裂細胞、乏氧細胞與靜息細胞。BNCT 中，分裂細胞活性能力最強，需攝取足夠的營養(yǎng)，就大量吞服了 BPA（boron phenyl alanine，硼籠苯基丙氨酸，一種氨基酸類同物），被NCT 效應殺滅得最徹底；乏氧細胞具有少許活性，能夠攝取就近的 BPA , 若 BPA 在腫瘤內(nèi)分布不均，那么并非所有乏氧細胞都能攝取到 BPA , 因而攝取量不足或未攝取到 BPA 的乏氧細胞就能躲過中子照射而幸存下來，成為復發(fā)的一個源頭；那種慢性乏氧細胞即靜息細胞基本上沒有活性，不攝取 BPA, 可能成為 BNCT 后復發(fā)的主要根源。由此觀之，NCT 理論找不到缺失，但如何對付這些乏氧細胞呢？相關(guān) NCT 學者就在激活這些乏氧細胞上下了工夫。日本科學家分別采用煙酰胺（niacinamide，NA）注入腫瘤、適溫加熱所研究的腫瘤，以及煙酰胺與適溫加熱的聯(lián)合方法研究鱗狀細胞癌（squamous carcinoma，SCC）細胞的 NCT 效應，令人鼓舞的跡象出現(xiàn)了。SCC 細胞經(jīng)上述處理后做 NCT 照射，發(fā)現(xiàn)腫瘤中的大量乏氧細胞在 NA 處理過后，一定程度上控制了該腫瘤；照射前平穩(wěn)的低溫加熱，則有效地殺滅了大量的靜息細胞；而 NA 處理與平穩(wěn)加熱的聯(lián)合方法要比單獨一種處理更有效果。這些成果有力地推進了 BNCT 的基礎(chǔ)研究與臨床試治，是 NCT 在 21 世紀進展的一個亮點，指明了 NCT 繼續(xù)前進的方向，即如何來搜尋團塊腫瘤中的乏氧區(qū)，并定量它、定位它；如何開發(fā)不僅靶向分裂細胞，同時靶向乏氧細胞的攜帶足量10B 的藥物；如何激活腫瘤中的乏氧區(qū)等。新挑戰(zhàn)擺在 NCT 征程上，一旦逾越， NCT 將有望大步從選擇性試治邁向例行性治療。

新世紀的曙光不負眾望。

阿根廷的 BNCT 科學家追根求源，把腫瘤中那種尚未成為分裂細胞但具無性增殖力的細胞群落納入干細胞范疇，通過家鼠面額小囊致癌的模型實驗，研究了 BNCT 對干細胞早期組織學改變的效應。這項研究識別了包括活性的與非活性的所有干細胞群落，并囊括了連續(xù)的組織中與偶發(fā)的組織中所潛在的小囊壁上以及小囊腫瘤基底處的干細胞，用 BNCT 加以照射。這項研究解釋了干細胞發(fā)展為癌細胞并增加分裂的一種理念，就是一種干細胞小粒再活化作用后釋放出蛋白酶，這種類胰蛋白酶通過激活了的蛋白酶受體 -2（PAR-2）對癌細胞質(zhì)膜上的活化作用誘發(fā)了腫瘤細胞的擴散。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是注入 BPA 的 BNCT 實驗，還是未注入硼藥、單用中子照射的實驗都誘發(fā)了這種干細胞總數(shù)的降減，這種降減既發(fā)生于活性干細胞中，也發(fā)生于小囊惡變前組織小囊壁內(nèi)那些非活性干細胞中。因而可想象為 BNCT 對攝取了硼的干細胞來說，或許是抑制了類胰蛋白酶的分泌物，受到這種破壞效應的干細胞對抑制腫瘤細胞的擴展有貢獻。此外，經(jīng)歷 BPA - BNCT 的小囊干細胞或許遭遇了照射場中 BNCT 的高 LET（α 與 Li ) 的硼輻射 , 再加上那些高 LET 與低 LET 的本底輻射，是兩者的直接與間接作用的結(jié)果。研究展示了 BNCT 治療腫瘤除（n. α）的主戰(zhàn)作用的同時，也摧毀了部分未曾荷硼的干細胞。研究不僅驗證了 NCT 理論的正確性，而且開拓了加強其（n. α）核反應效果的種種外界條件。同時期，日本的 BNCT 學者開展了利用一種化療靶向藥物（TPZ），即一種引導性還原化物，作為生物學降低乏氧細胞毒性，施予團塊腫瘤的 BNCT 實驗，結(jié)果證實了 TPZ 的單次施予以及連續(xù)地施予團塊腫瘤的BPA -BNCT 均增強了腫瘤細胞（包括靜息細胞）的治療靈敏性。即便未給予硼化物時，TPZ 也增強了腫瘤細胞（包括靜息細胞）的治療靈敏性，這種 TPZ 的加入用于 BPA 對靜息細胞表明了一種更明確的靈敏性。最近中國臺灣的 NCT 學者致力于開發(fā)一種靶向乏氧腫瘤的摻硼藥物，選用一種乏氧標記物即氮咪唑，它會在乏氧環(huán)境中通過酶的居先降減反應交換一種在該細胞內(nèi)的胺群而加以催化。把氮咪唑連接到 PLGA（plymenigzed lacti-glycolic acid，羥基乙酸共聚物）的納米粒子上，功能化為一種特異性的靶向硼載體。期待著這種努力將會把納米粒子輸送到并積聚在腫瘤組織周圍的乏氧區(qū)內(nèi)。

還有可喜之事是 2- 氮咪唑已被廣泛應用于高端影像顯示腫瘤乏氧區(qū)域技術(shù)的 PET 試樣中。它可作 BNCT 選擇病人、預估療效的臨床前研究以及臨床照射定位患部、估計劑量之用。