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BNCT | 新型腫瘤輔助治療方法之一

| BNCT |

一種新型腫瘤輔助治療方法

| 硼中子俘獲治療（BNCT） |

硼中子俘獲治療作為一種新型腫瘤輔助治療方法，近年不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，而且在頭頸部腫瘤等其他腫瘤的治療方面，取得了許多令人鼓舞的成果。

| 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤 |

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤在人體腫瘤約占1.4%，但因位于人體重要的組織器官，致死率與致殘率顯著高于其他部位腫瘤。

盡管近年醫(yī)療技術不斷進步，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤治療進展仍然有限。由于其往往呈浸潤性生長，與周圍正常腦組織無明顯邊界，且可位于腦實質(zhì)功能區(qū)，故常常難以將其全部切除甚至無法切除，而需要聯(lián)合輔助治療。

| BNCT的原理 |

當存在于自然界的非放射性元素硼（10B）受到熱中子照射時，發(fā)生核裂變反應，產(chǎn)生具有高線性能量轉(zhuǎn)換的α粒子，自身衰變?yōu)?Li。這些粒子射線具有能量高、射程短的特點。其單位路徑中線性能量傳遞＞100KeV/μm，僅需數(shù)個α粒子產(chǎn)生的能量即可對腫瘤細胞產(chǎn)生致死效應，其在組織中的射程約5~9μm，相當于細胞直徑，對周圍正常細胞損傷小。周圍正常細胞的氫（1H）和氮（14N）也可發(fā)生中子俘獲反應，產(chǎn)生γ射線和質(zhì)子，1H和14N中子反應截面僅分別為0.332靶恩和1.82靶恩，顯著低于10B（中子反應截面為3800靶恩），只有當腫瘤組織硼攜帶劑的濃度顯著高于正常組織，才能在大限度殺死腫瘤細胞的同時，盡可能降低對腫瘤周圍組織的損傷。

| BNCT治療過程 |

BNCT治療過程主要包括：

①將具有親腫瘤特性的硼攜帶劑輸入病人體內(nèi)。

②當硼攜帶劑在腫瘤組織與正常組織的濃度比值（T/N比值）達到高峰時，用中子束照射腫瘤部位。

BNCT之所以得到廣泛關注，是因為具有以下優(yōu)勢：

①靶向性好，對周圍細胞組織損傷小。

②無需增氧效應，不僅可殺死富氧細胞，也可殺死乏氧細胞及處于靜止期細胞。

③其對細胞產(chǎn)生的損傷不可逆。

④10B可與多種攜帶劑相結合，發(fā)展?jié)摿薮蟆Ｉ鲜鎏攸c使BNCT可能成為理想的腫瘤治療方法之一。

硼攜帶劑

理想的硼攜帶劑應該具備以下特點：

①對正常細胞組織無毒性。

②特異性高，能夠特異性與腫瘤細胞相結合，能夠進入細胞結構并聚集于細胞核內(nèi)。

③每個腫瘤細胞內(nèi)聚集至少109個10B原子或每克腫瘤組織中至少含20μg10B原子。

④T/N比值＞3~4∶1。

⑤血液與正常細胞組織的硼攜帶劑能夠被快速清除，而在腫瘤組織中能夠維持一定時間。

第1代硼攜帶劑主要為硼酸及其衍生物，由于其對腫瘤細胞特異性差，T/N比值較低而被淘汰。第2代硼攜帶劑主要包括十一氫巰基十二硼化二鈉和對二羥苯丙氨酸硼，較第1代攜帶劑在對腫瘤親和力方面有所改善，且對正常組織細胞毒性大為降低，但其對腫瘤細胞的特異性仍不能滿足BNCT療法對硼攜帶劑的理想要求。因而人們開展對第3代硼攜帶劑的開發(fā)研究，主要包括卟啉類、氨基酸類、核苷酸類、樹枝狀大分子硼攜帶劑、單克隆抗體類硼攜帶劑、脂質(zhì)體、納米微粒等。但到目前為止，尚沒有任何一種硼攜帶劑能夠完全符合上述要求。

除研發(fā)新型硼攜帶劑外，給藥方式不同也會間接對硼化合物在腫瘤組織與正常腦組織的分布產(chǎn)生顯著影響。以在臨床試驗中常使用的BPA和BSH為例，L-3，4-二羥苯丙氨酸在結構上與BPA相似，且均通過左旋氨基酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)進入細胞，使用L-DOPA對實驗動物進行預處理可顯著提高BPA在腫瘤細胞的含量，這可能是由左旋轉(zhuǎn)運系統(tǒng)被L-DOPA的跨膜濃度梯度激活所致。對C6膠質(zhì)瘤大鼠使用L-DOPA進行預處理（50mg/kg，腹腔注射）24h后，經(jīng)頸動脈注射BPA（300mg/kg），150min后，與未使用L-DOPA預處理的對照組相比，膠質(zhì)瘤細胞BPA含量增加2.7倍。

除此之外，經(jīng)頸動脈灌注高滲性甘露醇溶液以暫時滲透性開放血-腦脊液屏障也是一種能夠提高硼攜帶劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤含量的方法。BARTH等研究，對于F98膠質(zhì)瘤大鼠，經(jīng)頸動脈注射BSH和BPA后，其T/N比值分別為8.2±1.3和5.9±2.0，而使用甘露醇后再經(jīng)頸動脈注射BSH和BPA，其T/N比值可分別達12.3±4.7和7.5±4.3，較前明顯升高。聚焦超聲是另一種可有效開放血-腦脊液屏障、增加T/N比值的方法，且克服前者特異性差，同時破壞正常腦組織血-腦脊液屏障的缺點。除此之外，經(jīng)頸動脈給藥較經(jīng)靜脈給藥，同時使用多種硼攜帶劑較單一硼攜帶劑等方法，都可在一定程度上增加腫瘤細胞硼含量。

中子源

缺乏適合醫(yī)院使用的中子源裝置是多年阻礙BNCT成為臨床治療腫瘤一線療法的重要因素之一。自BNCT療法發(fā)展至今，絕大多數(shù)基礎及臨床研究均選擇能夠提供足夠中子通量的核反應堆作為中子來源，但與此同時，也給BNCT研究帶來極大不便。對臨床研究而言，治療過程病人安全更是難以保證。盡管在全球范圍內(nèi)建立多所專為臨床設計的核反應堆中心（包括我國研發(fā)的醫(yī)院中子照射器Ⅰ型機），但出于安全性等多種因素考慮，已有多所機構被關閉。

加速器是一種較理想的BNCT中子源裝置，與核反應堆比較，不僅安全性更好、造價較低，且更容易得到相關部門批準。但由于其難以提供足夠通量的中子，還有待進一步研究。目前小型基于回旋加速器的中子源已被應用于BNCT臨床研究。

核素元素

釓（157Gd）與10B相似，同樣為自然界的非放射性元素，其中子反應截面可達254000靶恩。目前被用作增強核磁對比劑的二乙烯五胺乙酸釓（Gd-DTPA），可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)富集，因此，157Gd被認為是目前有可能替代10B的元素。

但能夠與157Gd進行連接的生物活性分子有限，目前關于釓攜帶劑的研究還較少，且釓攜帶劑至今尚未被應用于臨床試驗，有待于進一步研究。