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BNCT | 硼中子治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

膠質(zhì)瘤


如同其他腫瘤一樣,膠質(zhì)瘤也是由于先天的遺傳高危因素和環(huán)境的致癌因素相互作用所導(dǎo)致。一些已知的遺傳疾病,例如神經(jīng)纖維瘤病(I型)以及結(jié)核性硬化疾病等,為腦膠質(zhì)瘤的遺傳易感因素。有這些疾病的患者,其腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生機(jī)會(huì)要比普通人群高很多。此外,一些環(huán)境的致癌因素也可能與膠質(zhì)瘤的發(fā)生相關(guān)。有研究表明,電磁輻射,例如手機(jī)的使用,可能與膠質(zhì)瘤的產(chǎn)生相關(guān)。但是,目前并沒有證據(jù)表明這兩者之間存在必然的因果關(guān)系。雖然大部分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者都曾有巨噬細(xì)胞病毒感染,并且在絕大部分的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病理標(biāo)本都發(fā)現(xiàn)有巨噬細(xì)胞病毒感染的證據(jù),但是,這兩者間是否存在因果關(guān)系,目前也不十分清楚。

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BNCT


BNCT基于天然元素硼的非放射性成分硼10被低能(0.025電子伏)熱中子或高能(10,000電子伏)超熱中子輻照時(shí)發(fā)生的核俘獲和裂變反應(yīng),這些熱中子在穿透組織并變得熱化時(shí)失去能量。這種俘獲反應(yīng)導(dǎo)致產(chǎn)生高線性能量轉(zhuǎn)移α粒子(4何)和反沖鋰‐7(7Li)核。為了獲得成功,足夠數(shù)量的10b必須選擇性地輸送到腫瘤(~20–50μg/g或~109原子/細(xì)胞)和準(zhǔn)直的中子束必須被腫瘤吸收維持致命的10B(n,α)7Li捕捉到反應(yīng)。α粒子的破壞作用僅限于含硼細(xì)胞,并且由于它們?cè)诮M織中的路徑長度非常短(5-9微米),理論上BNCT提供了一種選擇性破壞惡性細(xì)胞并保留周圍正常組織的方法,使其成為一種理想的放射療法。

BNCT | 硼中子治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

臨床研究


1999年至2012年間,共有249名患者在芬蘭赫爾辛基的FiR 1研究反應(yīng)堆接受了治療,BNCT的申請(qǐng)超過300項(xiàng)。這些患者接受左旋多巴作為硼傳遞劑。他們中的大多數(shù)患有原發(fā)性(n=39)或復(fù)發(fā)性(n=58)高級(jí)別膠質(zhì)瘤或HN地區(qū)的癌癥(n=140)。對(duì)HN癌癥進(jìn)行了兩項(xiàng)臨床試驗(yàn),一項(xiàng)是單獨(dú)使用BNCT(n=30),另一項(xiàng)是聯(lián)合使用表皮生長因子受體(EGFR)靶向單克隆抗體西妥昔單抗(n=19)。一組71名患者在臨床試驗(yàn)之外接受治療,4名不能手術(shù)的腫瘤患者接受BNCT治療,隨后接受化療和光子照射。接受治療的其他腫瘤類型患者包括3例黑色素瘤、7例腦膜瘤和1例淋巴瘤。

雙酚a的劑量為400毫克/千克,輸注時(shí)間為2小時(shí)。原發(fā)性格林-巴利綜合征患者的中位生存期為11.0至21.9個(gè)月。在臨床試驗(yàn)中曾接受過BNCT治療的復(fù)發(fā)腫瘤患者(n=22)的平均生存時(shí)間為7.3個(gè)月,而那些接受3E劑量為290毫克/千克的雙酚a-氟的患者存活時(shí)間更長。值得注意的是,那些患有復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤的患者,在接受常規(guī)光子束照射后接受了BNCT治療,對(duì)其耐受性良好。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度通常為1級(jí)或2級(jí)(輕度或中度)。癲癇發(fā)作是非常常見的3級(jí)并發(fā)癥,發(fā)生在18%的患者中,無一例危及生命(4級(jí))。BNCT治療的30名HN癌癥患者的反應(yīng)率優(yōu)于膠質(zhì)瘤患者。43%的患者完全緩解,30%的患者部分緩解,20%的患者病情穩(wěn)定,中位時(shí)間為8.5個(gè)月,3%的患者病情惡化。HN癌癥患者的平均生存時(shí)間為13.0個(gè)月,2年和4年生存率分別為30%和18%。局部控制的中位持續(xù)時(shí)間為7.9個(gè)月,2年和4年控制率分別為27%和16%。粘膜炎(54%的患者)和口腔疼痛(54%)是非常常見的急性3級(jí)不良事件,其次是疲勞(32%)。一名新診斷、不能手術(shù)的HN癌癥患者,首先接受了BNCT治療,然后接受了化療和光子照射,獲得了完全持久的療效。

BNCT | 硼中子治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

基于反應(yīng)堆的BNCT于2012年在芬蘭結(jié)束,原因是與第一反應(yīng)堆運(yùn)行相關(guān)的財(cái)務(wù)問題。2018年,由中子治療公司設(shè)計(jì)和制造的基于靜電加速器的中子源正在赫爾辛基大學(xué)中心醫(yī)院安裝,一旦獲得芬蘭衛(wèi)生當(dāng)局的批準(zhǔn),將啟動(dòng)涉及HN癌癥復(fù)發(fā)患者的臨床試驗(yàn)?;谟眠@種加速器中子源獲得的結(jié)果,它的應(yīng)用將擴(kuò)展到其他類型的癌癥。

高級(jí)別膠質(zhì)瘤是難治療的人類惡性腦瘤之一。Miyatake等人獲得的臨床結(jié)果和川端康成等人和Kankaanranta等人治療的芬蘭患者并由科伊武諾羅在研討會(huì)上報(bào)告,但仍未獲得BNCT作為一種癌癥治療方式的廣泛接受。這并不令人驚訝,因?yàn)樵谥委煾呒?jí)別膠質(zhì)瘤患者方面規(guī)模較大的進(jìn)步是將術(shù)后光子照射與替莫唑胺(TMZ)的同時(shí)給藥以及TMZ的重復(fù)周期相結(jié)合,這導(dǎo)致了中位總生存率的適度增加。該方案基于歐洲癌癥研究和治療組織進(jìn)行的一項(xiàng)研究,由579名隨機(jī)分為兩組的患者組成,他們接受了手術(shù),同時(shí)接受了單獨(dú)的光子放射或光子放射與TMZ聯(lián)合治療,以證明中位總生存期增加了2.5個(gè)月,這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上非常顯著。因此,除非在開發(fā)新的腦腫瘤定位硼傳遞劑或大型隨機(jī)臨床BNCT試驗(yàn)方面取得一些重大突破,否則很難獲得數(shù)據(jù)來說服治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的廣大臨床醫(yī)生,除了對(duì)那些已接受耐受性治療且無其他治療選擇的復(fù)發(fā)腫瘤患者進(jìn)行挽救性治療外,BNCT還有很多可提供的。除了開發(fā)新的和更有效的用于BNCT腦腫瘤的硼傳遞劑之外,增強(qiáng)其臨床療效的最好希望是通過增加雙酚a的劑量和輸注時(shí)間來改善給藥模式,正如瑞典小組所報(bào)道的那樣或使用新的物理方法來增強(qiáng)BPA和BSH的輸送,如脈沖超聲波(美國)。脈沖超聲的使用已被證明能暫時(shí)破壞血腦屏障(BBB),這種方法不僅能改善BPA和BSH的攝取,還能改善它們?cè)谀[瘤內(nèi)的微分布。

BNCT | 硼中子治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

在所有這些研究中,左旋多巴作為一種果糖復(fù)合物被用作遞送劑。Miyatake等人他們?cè)?002年開始了對(duì)腦腫瘤治療的研究,從那以后,他們治療了58名新診斷的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者、50名復(fù)發(fā)性腫瘤患者和32名復(fù)發(fā)性高級(jí)別腦膜瘤患者,共有140名患者167次申請(qǐng)BNCT。他們的結(jié)果已經(jīng)在別處詳細(xì)報(bào)道了并簡要總結(jié)如下。針對(duì)50例復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者,使用左旋多巴和BSH的組合作為硼傳遞劑,在大多數(shù)患者之前使用正電子發(fā)射斷層掃描成像18在進(jìn)行BNCT試驗(yàn)之前,用雙酚a來確定雙酚a的攝取量。三分之二(12人中的8人)的患者通過磁共振成像(磁共振成像)顯示其腫瘤大小在隨訪期間有所減小。在22名復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者的隊(duì)列中,BNCT治療后的平均存活時(shí)間顯著延長至9.1個(gè)月,而復(fù)發(fā)后接受其他類型挽救治療的患者的平均存活時(shí)間延長至4.4個(gè)月。然而,在2002年1月至2013年7月期間接受治療的87名患者中,有30名患者隨后出現(xiàn)了腫瘤的腦脊液播散,并且這些患者中有不成比例數(shù)量的人患有小細(xì)胞膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。從2012年開始,使用住友重工制造的基于回旋加速器的中子源啟動(dòng)了第二階段臨床試驗(yàn),然而,該試驗(yàn)的結(jié)果尚未公布。最后,陳提交了一份關(guān)于2017年在臺(tái)北榮民總醫(yī)院接受治療的六名復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤患者的初步報(bào)告,但在他提交報(bào)告時(shí),尚未就其臨床結(jié)果做出明確聲明。

臺(tái)灣BNCT


臺(tái)灣清華大學(xué)自1992年開始即進(jìn)行bnct的相關(guān)研究,并于2001年獲科技部補(bǔ)助展開THOR中子束改建工程,于2004年完成高質(zhì)量超熱中子射束BNCT改建工程,并于2010年完成射特性量測、驗(yàn)證與治療計(jì)劃建立,臺(tái)北榮總癌癥中心BNCT團(tuán)隊(duì)開始向該院院內(nèi)提出IRB申請(qǐng)利用清華水池式反應(yīng)器BNCT設(shè)施,執(zhí)行BNCT復(fù)發(fā)性頭頸癌人體試驗(yàn),院內(nèi)審查通過后,送臺(tái)灣相關(guān)單位審查,獲審查通過。另一方面,清華水池式反應(yīng)器BNCT設(shè)施亦獲原子能委員會(huì)安全審查通過。經(jīng)由緊鑼密鼓的準(zhǔn)備工作,一系列的設(shè)施操作流程測試、病人治療流程測試以及治療前病人定位設(shè)定,終于在8月11日和8月13日分別執(zhí)行了第1位和第2位復(fù)發(fā)性頭頸癌病人BNCT治療,治療過程順利成功,病人感覺及病征呈現(xiàn)均良好,為臺(tái)灣18年來BNCT的研究發(fā)展立下一道光明蓬勃的里程碑。

2010年8月至2014年1月止,完成第一期臨床的17例復(fù)發(fā)頭頸癌患者的32次照射

2014年起,開始第二期臨床治療計(jì)劃

2016年起,開始緊急醫(yī)療,目前共計(jì)完成近60例的病人治療

截止2021年, BNCT治療案例已達(dá)215人。

期中更包括有來自新加坡、日本、澳洲及中國大陸之病人前來接受治療。

BNCT | 硼中子治療膠質(zhì)瘤現(xiàn)狀及挑戰(zhàn)

受疫情影響,非急迫性醫(yī)療暫不能赴臺(tái)就醫(yī),如需赴臺(tái)就醫(yī),我司可協(xié)助患者赴臺(tái)治療。

很多家屬未雨綢繆提前咨詢、做好相關(guān)準(zhǔn)備。如腦瘤復(fù)發(fā)率高且進(jìn)展速度很快,大部分咨詢的患者已出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥頭暈、嘔吐、手麻、無法行走等情況,此時(shí)如想赴臺(tái),需謹(jǐn)慎考慮,與當(dāng)?shù)刂髦吾t(yī)師交流分析患者的情況,考量患者的體力、病情等。患者是否經(jīng)不起路途的折騰,路途的疲勞也有可能會(huì)加重病情。


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